菌兽类
普通菌兽
本作最主要的敌人，出从天花板、墙壁或地面上的黑色物质中慢慢生成，也有着一开始就在某个房间的情况，不过它们的活动范围有限，也不会开门，都可以直接回避或无视掉它们。
主要弱点在头部，一般行动都非常迟缓，只有在受到攻击时突然加速。不过在“疯人院”难度下会一定概率的向玩家高速移动，建议防御其攻击之后射击脚部，再慢慢对准头部击杀。当然，如果有猎枪，可以近身一枪爆头，解决一切烦恼。
手臂变异菌兽
最早出现在焚烧炉的房间，和普通菌兽一样，也可以将其回避掉。基本打法也和普通菌兽相同，猎枪也可以近身爆头，唯独需要注意的是，它有一定的几率会将主角的腿砍断，所以回避不了的情况尽量速战速决。
四脚菌兽
四脚爬行的瘦小菌兽，类似于系列以往的舔食者，移动速度较快，但体力很低，手枪也可以将其轻松解决。“疯人院”难度下会频繁出现，移动频率会更高，非常考验玩家的枪法。如果被攻击到，建议拉开距离，防御后再射击。
此外，它也继承了舔食者的特点，在玩家体力为黄色或以下状态时，有一定几率将主角秒杀。
胖菌兽
非常肥胖的菌兽，又有强弱两种，米娅在遇难船遇到的是弱版（矮小一些），而伊森遭遇的则是强版（较为高大）。
会从口中喷出液体攻击玩家，一旦被喷中会对主角造成很大的硬直，极容易受到连续的攻击，好在移动速度较慢，遭遇它的地形也都较大，并且有掩体，因此也不算特别棘手。
米娅篇只要用2颗遥控炸弹就能将其轻松解决。伊森篇推荐使用火焰弹来攻击它，神经毒素弹也能将它的动作变得更加缓慢，拉开安全的距离射击也更加容易。
需要注意的是，打倒它后会爆炸，站的太近也会受到伤害。
昆虫类
食人虫（大虫子）
进入老房子后就能够看到的怪物，几乎对玩家不造成什么威胁，体力十分低，手枪可以一枪打爆，普通难度小刀也能够一刀一个（正好可以解锁奖杯）。“疯人院”难度下需要2刀才能将其杀死。
虫群（小虫子）
非常烦人的虫群，会持续叮咬玩家，基本上不是玛格丽特在操纵它们，就是附近有着虫窝，使用火焰喷射器可以有效的解决它们，没拿到之前建议快速穿过即可。
小蜘蛛
趴在门上或柜子上的小蜘蛛基本对玩家造不成威胁，主要不是过分靠近都不会受到伤害，保持合适的距离甚至能用小刀将它们全部清除掉。
米娅
我们“凶残”的老婆，三年不见，一见面还砍了我的深爱的左手……
普通及以下难度基本没有任何难点。疯人院模式下，第一次BOSS战时，用斧子挥砍两下后立刻防御（切勿贪刀），抵抗时快速的按R2，如此反复即可过关。
阁楼上尽量正面对着她，这样她的攻击都能够无伤防御，射击头部会给她造成巨大硬直，因此枪法准的朋友也可以轻松击杀。“疯人院”难度也是一样能够无伤防御，如果子弹打光，使用斧子依旧是砍2下后防御的套路，也能够将其砍翻。
支线剧情中在遇难船的打法也和之前一样，总体说来是一个走过场的BOSS。
参考视频：
杰克·贝克
大宅的主人，前海军陆战队士兵（一拳超人）。游戏初期会在屋内追踪玩家，是可以把他暂时打倒的，不过千万不要补刀，不然他会站起来继续追你……
第一次对战（车库）
第一次在车库也属于过场型战斗，剧情过后立刻右转取得桌上的钥匙上车即可，非常轻松。
“疯人院”难度下车钥匙则需要用开锁器打开箱子取得，其实开锁器就在前方铁柜子（普通难度放急救药的地方）旁的桌上，同样也是剧情过后直接冲着柜子去拿就可以了，回来的途中如果遇到老汉堵路防好即可，之后开车怼他就对了！
当然了，依旧非常推荐大家在取得圆锯（4小时内通关奖励）之后再来挑战“疯人院”，这样老汉基本不足为惧。
第二次对战（地下室）
利用好场景当中的柱子和尸体袋和他周旋，猎枪对他非常有效，几次攻击之后便会暴露弱点，这时用增强弹药或者猎枪猛烈射击即可。
暴露完一次弱点他就会去拿电锯来攻击玩家，我们也跟过去拿另外一个和他“愉快”的互砍。他的攻击模式多为横向的挥击，只要按R3下蹲就能躲过。此外他的攻击动作都比较大，因此硬直时间也较长，拉开距离等其硬直后再输出也是技巧之一。电锯在防御和进攻若干次后会没电，需要玩家按方块键来重新发动。
“疯人院”难度只是提升他的攻击力和体力，对战思路依旧不变。如果持有猛攻硬币的话，也能够将其轻松打倒（暴露弱点后使用增强弹药射击可以造成巨大伤害）。当然了，第一神器依旧是圆锯，甚至可以不用去拿场景中的那把电锯而带走老汉。
第三次对战（船屋）
船屋的这场对战难度虽然不大，但很考验玩家的枪法，我们需要分别将其头部、双手、腹部、尾巴、尾巴内侧的眼睛击破。场景内补给很多，即便失败也有机会重新调整道具，因此不需要节省弹药。
打中眼睛会爆出大量的血，攻击其他部位则无效。
开打后立刻跳到1F，尽量不要站在BOSS的正面，利用开阔的场地和它周旋，BOSS本身移动也很缓慢，所以难度也不是很大，明显避之不及的攻击依旧选择防御，防御成功后BOSS还会有一段较长时间的硬直，利用这个时机来射击眼睛。
唯一的难点就是BOSS腹部和尾巴内侧的眼睛，腹部的眼睛需要玩家爬至2F，引诱BOSS攀爬来暴露，而尾巴内侧的眼睛只能在2F时对着1F才能清楚的找到。比较简单的办法就是用火焰弹对着这2个部位开火，因为是范围攻击，就算没有直接命中也能够给予弱点伤害，反复几次后即可打爆。
“疯人院”难度的基本打法不变，不过BOSS的攻击力和体力会大幅增长，被击中一次就会进入濒死状态，所以不要吝惜自己的急救药。
同样的，持有通关奖励“防御”系列道具会大大降低这里的难度，配合“猛攻硬币”与增强弹药也能有效的打倒它。（通关奖励取得方法。）
玛格丽特
杰克老汉的妻子，“慈祥”的太太，擅长“做饭”，喜爱昆虫。
玛格丽特需要集中优势火力对准弱点快速击破，不然会变成一场非常难受的消耗战。在对战之前建议拿到麦林手枪和榴弹发射器等强力武器。（武器介绍和取得方法点击这里）
最初在楼梯遭遇她时是可以避开被抓的，具体方法是慢慢的向前蹭着距离，玛格丽特破窗的瞬间向后退一步即可。
普通难度下，比较理想的情况是开局用火焰弹将其打出硬直，使用麦林枪射击腹部的弱点，反复3次左右就能够轻松杀死。
如果时机掌握不好则会进入相持较久的消耗战，玛格丽特主要的攻击模式是飞扑和挥舞手臂，她也偶尔也会站起来暴露腹部向玩家走来，这种时机千万不要错过，使用最强的火力攻击弱点。
刚开始玛格丽特会主动来寻找玩家，静静的等候攻击时机即可。在给予她一定的伤害后，她就会逃走在各处产下虫窝，尽量跟上她并把虫窝烧掉，不然只会被虫子骚扰的特别麻烦。
因为“疯人院”难度玛格丽特的体力和攻击力都十分的高，因此没能按照计划执行的话会变得非常难打，建议在BOSS战前到拖车存档，一旦失误就读档重来。
在“疯人院”模式下，建议使用圆锯和“猛攻硬币”。用火焰弹将其打翻后，立刻上前对着腹部一顿狂锯，2次左右就能把她击杀。
一般的套路是在2F的楼梯口等待一段时间，玛格丽特多数会站立着追来，直接使用麦林或圆锯攻击。之后她会跳上天花板，使用火焰弹将其击落，再次掏出强力的武器上前输出。
最终BOSS
“让爸爸教你做人！”
最终BOSS的打法倒是各难度共通，最初只需要在其放出气浪时防御，慢慢向前推进即可，千万不要心急，不然被吹倒一次还是很疼的。
第二形态直接退到墙角开始射击，距离太近会被咬到秒杀，给予其一定的伤害后就会进入剧情，都已经这个时候了，就别再节省子弹了。如果你有圆锯也可以直接向前平推锯脸……
来到屋外后就可以不用攻击等剧情了，最后捡起手枪射击就能顺利通关。
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